Multimērķu zāļu dizains

Līdzšinējā pieredze jaunu pretvēža preparātu izstrādē sākotnēji pēc Otrā pasaules kara bija saistīta ar citostatisku vielu radīšanu. Tomēr sekmīgi nogalinot vēža šūnas, tika bojātas arī normālās šūnas un terapijas rezultāts bieži vien bija bēdīgs. Līdz ar to 1970. gados notika ļaundabīgo audzēju ārstēšanas stratēģijas maiņa - pāreja uz mērķa terapiju.

Tika meklēti jauni terapeitiskie mērķi enzīmi, proteīni, kuri bija hiperekspresēti vēža šūnās. Daļā veiksmīgu gadījumu šiem proteīniem tika atrasti selektīvi inhibitori, tomēr pozitīvi rezultāti tika sasniegti tikai agrīnajās vēža stadijās. Tāpēc līdz šim veiktā pretvēža terapija balstās uz vairāku aģentu izmantošanu no abām iepriekš minētajām zāļu konstruēšanas pieejām.

Mūsu pieeja pretvēža zāļu dizainā balstās uz esošo paradigmu maiņu - izmantot multimērķu stratēģiju, kas piemērota kompleksu (ļaundabīgie audzēji, iekaisumi, centrālās nervu sistēmas) slimību ārstēšanā un kurai pirmie pozitīvie rezultāti parādīti CNS slimību ārstēšanā. Jautājums, kurus terapeitiskos mērķus izvēlēties.

Pēdējā desmitgadē arvien pieaugošāka loma ir epiģenētikai, kas nosaka DNS replikācijas mehānismus, un kura dabā tiek realizēta caur histonu un DNS molekulu vienkāršām ķīmiskām reakcijām - acetilēšanu, metilēšanu un fosforilēšanu. Tādējādi to sastāvā atrodošos aminoskābju vai nukleozīdu metilēšanas, acetilēšanas un fosforilēšanas līmenis nosaka vai DNS replikācija notiks normāli, vai tā tiks traucēta un izraisīta konkrētā saslimšana. Mūsu darba mērķis ir atrast vairākus svarīgus epiģenētikas enzīmus, kas pie konkrētas vēža saslimšanas ir visvairāk ekspresēti vēža šūnās un izveidot tiem inhibitorus.

Sākotnēji mūsu zinātniskā darba plāns ir izstrādāt jaunus duālos inhibitorus, kas vienlaicīgi ietekmētu divus epiģenētiskos procesus - histonu fosforilēšanu un acetilēšanu. Kā galvenie mērķa enzīmi izvēlēti attiecīgi brutona tirozīnkināze (BTK) un histona deacetilāze (HDAC). Līdz šim pierādīts, ka atsevišķi BTK un HDAC inhibitori spēlē lielu lomu vēža šūnu normalizācijas procesā. Abu mērķa enzīmu inhibitoru darbība vienā virzienā varētu dot papildus sinerģiskus efektus epiģenētikas procesu normalizācijā. Mūsu līdzšinējie pētījumi parādījuši aziridīnu elektron-akceptoro aizvietotāju (nitrils, amīds) pozitīvo ietekmi uz organisma imūnsistēmu vēža terapijā, kā arī aziridīnu arilatvasinājumu inhibējošo ietekmi uz BTK, kas saistīta ar aziridīnu reakciju ar 526Cys sulfhidrilgrupām.

Pretvēža terapijā līdz šim klīnikā ieviesti divu tipu HDAC inhibitori - hidroksāmskābes (Belinostats un Vorinostats), un o-acilēti fenilēndiamīni (Entinostats un Mocetinostats). Mūsu darba plāns paredz sākt iestrādes vairākiem eventuāliem ES projektiem (EurNanoMedII un ERA-NET) un vienam ERAF projektam izmantojot duālos epiģenētikas inhibitorus kā jaunu ceļu pretvēža terapijā.

Darba plāns paredz vairākus jaunus virzienus, izmantojot pretvēža īpašības uzrādošus dabas olefīnus, piemēram, paplašināt funkcionālo grupu klātbūtni un noskaidrot to lomu olefīnu aziridinēšanas reakcijās, pārbaudīt aziridinēšanas reakciju reģioselektivitāti uz diēniem, triēniem un tetraēniem, kā arī sintezēt jaunus hidroksāmskābju un o-fenilēndiamīnu aziridīna atvasinājumus, kas paplašinātu inhibitoru klāstu uz vēža terapeitiskajiem mērķiem - BTK un HDAC.

Pēteris Trapencieris

2016. gada 24. novembrī Latvijas Zinātņu akadēmijas rudens pilnsapulcē, ievērojot Latvijas Zinātņu akadēmijas Statūtu 3.2.1. un 3.8.1. punktu, aizklāti balsojot, Pēteris Trapencieris ir ievēlēts par Latvijas Zinātņu akadēmijas īsteno locekļi.

Lasīts 1071 reizes Pēdējo reizi rediģēts Trešdiena, 07 decembris 2016 19:48
Pieslēdzieties, lai rakstītu komentārus
Aktīvā pozīcija: Sākumlapa Ķīmijas jaunumi Multimērķu zāļu dizains